国庆期间的扎心研究：吃了会发胖，胖了会早死！| 一周资讯

国庆7天，又吃多了吧！没看文献吧！一周资讯第81期，带你走进国庆期间发表的那些肥胖研究，老外趁我们放假净发些扎心文章！

作者 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

本周提要

偷吃一点不会被发现吧？会哦！

胖一点还能健康长寿吗？不能！

亚临床甲减治了有用吗？没用！

偷吃一点不会被发现吧？

                会哦！             

01

DOI: 10.1126/scitranslmed.aar2680.

Key Point

内溶酶体内的脂质累积会导致多种疾病，包括动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病和溶酶体贮积病等。最近开发出的光学纳米传感器能无创地测量内溶酶体内的脂质累积，并发现高脂饮食可引起肝巨噬细胞中脂肪含量增加，即使在恢复正常饮食后还会持续……你吃了点啥，全被看光了！

Fig 1.1 研究在Sci Trans Med主页滚动

内溶酶体（endolysosome）内脂质的异常累积与溶酶体贮积症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和药物诱导的磷脂质过多等疾病有关。然而，目前的方法尚不能检测内溶酶体内的脂质含量，阻碍了相关研究的进展。不过，最近来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究改变了这一现状。

Fig 1.2 脂质检测过程

Fig 1.3 脂质发出特定波长的“光”

研究人员开发了一种能被内溶酶体摄取的碳纳米管光学报告器，并借助其近红外荧光无创地检测内溶酶体内的脂质累积。这一方法相当于将小鼠体内的内溶酶体内的脂质“点亮”了，让我们能够在活体中“看”到脂质在其中的累积，为后续的研究提供了便利。

Fig 1.4 高脂饮食让肝脏油腻腻

在Niemann-Pick病、动脉粥样硬化和NAFLD小鼠模型中的研究发现，脂质的确会累积在内溶酶体内。而在NAFLD小鼠中的研究则进一步发现，高脂饮食/西式饮食（Western diet, WD）会引起肝巨噬细胞中脂质增加，并且在恢复标准饮食（standard chow, SC）之后很长时间，这些脂肪还是“岿然不动”，仅有小部分恢复成正常状态。

Fig 1.5 恢复正常饮食后（E/F），肝内的脂肪依然不少

当然，这一技术目前主要在小鼠体内、研究时使用，但万一哪天人的脂肪也能这么测……哎呀！那我国庆节半夜里偷吃的蛋糕、炸鸡、羊肉串，岂不是都要被你们知道了！

REF: 

Galassi TV, Jena PV, Shah J, et al. (2018). An optical nanoreporter of endolysosomal lipid accumulation reveals enduring effects of diet on hepatic macrophages in vivo. Science Translational Medicine, 10(461), eaar2680. Published online, 03 Oct 2018. doi:10.1126/scitranslmed.aar2680.

胖一点还能健康长寿吗？

             不能！         

02

DOI:10.1038/s41366-018-0210-2.

Key Point

来自澳大利亚的研究发现，越胖越短命。基于1万多名澳大利亚20~69岁成年人的研究显示，20~29岁的健康体重男性和女性，估计还能活57.0年和59.7年。超重者寿命缩短约3.3年；肥胖/严重肥胖者寿命缩短估计为女性5.6~7.6岁，男性8.1~10.3岁。其中，与女性相比，男性的寿命损失多27.7％。

Fig 2.1 文章发表于International Journal of Obesity

肥胖对于寿命的影响毋需多言，从Lancet到JAMA都发表过肥胖增加死亡风险、缩短寿命的研究。最近肥胖领域著名期刊International Journal of Obesity又发表了一篇研究，进一步坐实了越胖越容易死这件事，并且发现男性胖了比女性更危险！

Fig 2.2 基线情况显示澳大利亚人还挺“胖”的

研究纳入了2014/15年澳大利亚全国健康调查中的1.2万名20~69岁的成年人，根据性别、年龄相关的BMI变化，BMI相关的全因死亡风险等数据进行了估算。其中，健康/低体重的BMI定义为<25kg/m²（单位下略），超重为25≤BMI<30，肥胖为30≤BMI< 35，严重肥胖为BMI≥35。

Fig 2.3 文章用图告诉你，你还能活多久

结果发现，体重正常的20~29岁男性剩余寿命约为57.0年（95%CI 56.7~57.4年），女性则为59.7年（59.4~60.0年），都是能活到七八十岁的好身板！而超重、肥胖、严重肥胖的青年男女，他们的剩余寿命则依次缩短，名副其实的越胖越短命。

Fig 2.4 特地用五彩缤纷的图告诉你，胖了少活这么多年！

胖子们的日子是相当不好过。研究人员特别用整篇文章中唯一的彩图展示了根据性别、年龄和肥胖程度分类的“减寿”表，简直是对胖子怀有深深的恶意。其中，“越胖越短命”还是一条颠扑不破的真理，经过调整后，不同肥胖程度的男女因肥胖而缩短的寿命在3.6~7.7年、4.2~10.5年之间。而男性的状况更凄惨一些，寿命损失要比女性多27.7％。

Fig 2.5 不少土澳人民就这么“胖”死了

胖，在土澳每年将会造成3660万年的寿命损失，根本不是一个人能少活几年的问题！因此，作者强调要重视超重/肥胖的预防和控制，尤其是青年男性。作者提出可以灵活运用这一研究的成果——把那张“减寿”表甩给他们看！

REF: 

Lung T, Jan S, Tan EJ, et al. (2018). Impact of overweight, obesity and severe obesity on life expectancy of Australian adults. International Journal of Obesity. Published online, 03 Oct 2018.

doi:10.1038/s41366-018-0210-2.

亚临床甲减治了有用吗？

             没用！         

03

DOI: 10.1001/jama.2018.13770.

Key Point

发表于JAMA的荟萃分析纳入了21项随机对照研究，涉及2192人。结果发现，与安慰剂相比，甲状腺激素治疗与平均促甲状腺素（TSH）值降低到正常参考范围有关，但与一般生活质量或甲状腺相关症状无关。这项分析总体的偏倚风险较低，证据质量为中等至高等。目前的研究不支持亚临床甲状腺功能减退症患者常规使用甲状腺激素治疗。

Fig 3.1 研究国庆期间发表在JAMA

亚临床甲状腺功能减退的患者中，许多都会接受左旋甲状腺素治疗。不过，这一治疗是不是有用呢？最近一项发表在JAMA上的荟萃分析显示，虽然服用甲状腺素能够使这些患者的TSH水平恢复正常，但对于其生活质量或甲状腺相关症状的改善无关。

Fig 3.2 甲状腺素治疗与生活治疗/情绪评分无关

Fig 3.3 甲状腺素治疗与认知功能无关

Fig 3.4 甲状腺素治疗与收缩压无关

Fig 3.5 甲状腺素治疗与BMI无关

这项研究荟萃了21项随机对照试验的结果，共涉及2192名亚临床甲减患者。采用标准左旋甲状腺素治疗3~18个月后，这些患者的TSH的确会回到正常范围内（4.6~14.7mIU/L vs  0.5~3.7mIU/L）。然而，这一治疗与生活质量、甲状腺相关症状、抑郁症状、认知功能、收缩压、BMI均没有关系。

因此，作者在分析的最后强调：“大多数亚临床甲减患者不需要甲状腺素替代治疗。”

Fig 3.6 ATA/AACE2012指南

虽然，ATA/AACE2012指南指出，对于TSH在4.5~10mIU/L、有甲减症状的患者可以考虑甲状腺素替代治疗；ETA2013指南也指出，对于70岁以下、TSH 4.5~10mIU/L以下、有甲减症状的患者同样可以考虑治疗。然而，这些指南同样承认这些建议的证据有限，并且所谓的甲减症状其实并没有特异性。此外，还有研究提示这一治疗不仅无效，还可能带来额外风险，如新发房颤或骨折的风险。

Fig 3.7 本文第一作者Martin Feller, MD,MSc

本文的第一作者、来自瑞士伯尔尼大学（Universität Bern）的Martin Feller提出：“TSH水平高于10mIU/L的患者可能需要治疗，但我希望有随机临床试验提供充分的证据来证实这一点。”

REF: 

[1] Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. (2018). Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism. JAMA. 2018; 320(13): 1349-1359. Published online, 02 Oct 2018. 

doi:10.1001/jama.2018.13770.

[2] Melville NA. Treating Subclinical HypothyroidismIs of Little Benefit. Medscape. October 02, 2018. 

Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/902807 Last assessed on 2018-10-05.

本周值得关注的文章汇总，附原文阅读链接：

基础研究

[1] Diabetes：孤束核内的前胰高血糖素原神经元是脑GLP-1的主要来源介导应先关食欲减退并限制异常食物摄入

Keypoint：中枢的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制食物摄入。这一研究证明了孤束核（NTS）中产生GLP-1（前胰高血糖素原，PPG）的神经元是大脑内源性GLP-1的主要来源。PPG神经元不直接参与食物摄入调节，而是涉及间接参与饱食/饱腹感循环，由应激和大量食物激活。这一神经元未来可能成为肥胖治疗中的药物靶标。

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2018/09/27/db18-0729

[2] International Journal of Obesity：抗坏血酸抑制高脂肪饮食小鼠的内脏肥胖和非酒精性脂肪肝

Keypoint：抗坏血酸（ascorbic acid）即维生素C，除了“抗坏血”之外，最近的一项在小鼠中的研究显示，在高脂喂养小鼠的饮食中添加维生素C后，这些小鼠的体重、内脏脂肪和脂肪细胞的增长减缓，同时抑制了脂肪肝的发生。这些现象与激活内脏脂肪组织中PPARα及脂肪酸β-氧化酶有关。

https://www.nature.com/articles/s41366-018-0212-0

[3]Nature Genetics：美国退伍军人计划近30万人的血脂遗传学

Keypoint：基于美国退伍近30万退伍军人的基因及血脂数据，中位随访10.0年后，来自美国的关注了导致基因功能丧失的突变和表型组关联研究，发现了3个可能成为药物靶点的三个突变，分别是PCSK9（腹主动脉瘤）、ANGPTL4（2型糖尿病）和PDE3B（甘油三酯和冠心病）。

https://www.nature.com/articles/s41588-018-0222-9

临床研究

[4] NJEM：唑来膦酸盐（Zoledronate）治疗老年女性骨质疏松症预防骨折

Keypoint：来自新西兰/澳大利亚的一项随机双盲临床试验涉及2000名骨质疏松妇女，平均年龄为71岁，分别接受唑来膦酸盐或生理盐水安慰剂治疗。随访6年之后发现，唑来膦酸盐组妇女发射脆性骨折的风险降低了37%，非椎骨骨折、症状性骨折和椎骨骨折的风险分别降低了34%、27%、55%，身高缩短的风险也明显降低（p < 0.001）。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808082

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1812434

[5] NJEM：儿童早期BMI的增长和持续性肥胖的风险

Keypoint：俗话说，三岁看大、七岁看老。最近一项来自德国的研究发现，这句话在肥胖上颇有道理。研究纳入了5万多名儿童/青少年，评估了他们0-18岁BMI数据后发现，在肥胖的青少年中，体重增加最快的阶段发生在2至6岁之间；大多数在那个年龄段肥胖的孩子在青春期都是肥胖的——三岁胖、大了也胖！。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803527

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1811305

[6] Lancet：维生素D补充对肌肉骨骼健康的影响

Keypoint：研究结果表明，维生素D补充剂不能防止骨折或跌倒，对骨矿物质密度（BMD）也没有临床意义的影响。 高剂量和低剂量维生素D的作用之间没有差异。没有理由使用维生素D补充剂来维持或改善肌肉骨骼健康。该结论应反映在临床指南中。

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30265-1/fulltext

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(18)30269-9.pdf

[7] JAMAPediatrics：家庭环境与肥胖基因-环境基因相互作用

Keypoint：一项来自英国的横断面研究纳入了925对双胞胎，分析了这些儿童家庭环境中的肥胖相关因素，如饮食、运动和媒体的相关影响。结果发现，与生活在整体致肥胖风险较高环境中的儿童，其BMI相关基因的遗传度为86%，而肥胖风险较低环境中的儿童遗传度仅为39%。研究表明早起家庭环境干预可能在有肥胖遗传风险的儿童中尤其重要。

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2703914

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2703912

[8] DiabetesCare：基于彩色眼底照片检测并分级威胁视力的糖尿病视网膜病变

Keypoint：人工智能又来检测糖尿病视网膜病变（DR）了。中山大学领衔的研究小组在开发了一个DR检测和分级系统，使用7万多张视网膜照片来训练和验证这一系统的结果显示起灵敏度和特异度分别达到了97.0%和91.4%。不过，这是在实验条件下的结果，研究人员指出这一系统在临床应用中的“定位”还需要进一步研究。

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/09/27/dc18-0147

[9] ScientificReports：中国成人2型糖尿病慢性肾脏病危险因素分析

Keypoint：一项来自香港的横断面研究纳入了3万多名2型糖尿病患者，其中近万人患有慢性肾脏病（CKD）。分析的结果发现肥胖、目前吸烟、收缩压升高、甘油三酯升高、、高血糖、糖尿病视网膜病变、中风均与CKD患病风险的升高有关，而高密度脂蛋白胆固醇升高与这一风险的降低有关。

https://www.nature.com/articles/s41598-018-32983-1

综述、指南与共识

[10] LancetDiabetes & Endo：《系列文章-2型糖尿病在南亚》

Keypoint：近几十年来，2型糖尿病（T2DM）在南亚（孟加拉国、不丹、印度、尼泊尔、巴基斯坦和斯里兰卡）不断增长，此次的柳叶刀3篇系列论文关注到了这一问题，这3篇论文分别关注：该地区T2DM的流行病学和危险因素，尤其是BMI较低时较大的代谢疾病风险；该地区T2DM的临床管理，突出了诊断延迟和护理不足的挑战；T2DM对公共卫生系统的挑战，侧重于在资源有限的条件下改变生活方式的努力。

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30204-3/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30199-2/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30203-1/fulltext 

[11] Bone：《综述-甲旁减患者的生活质量》

Keypoint：甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，甲状旁腺激素缺乏或功能缺失会导致矿物质代谢紊乱，低钙血症和高磷血症。许多患有这种疾病的患者有生理、心理和认知方面的困扰，生活质量受损。维生素D+钙剂的标准治疗之下患者的生活质量会受损。接下来应该关注不同疗法对于生化指标以及生活质量之间的关系。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S8756328218303557

[12] NatureReviews Endocrinology：《综述-低氧诱导因子在代谢疾病中的作用》

Keypoint：低氧诱导因子（HIF）是由缺氧激活的转录因子家族，癌症一直是HIF研究的主要焦点。不过，已有证据表明该途径在代谢控制中也有重要作用，影响代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的发生发展。其中，HIF1α和HIF2α信号增加，可促进饮食诱导的代谢疾病，抑制它们则能缓解代谢疾病，因此未来可能成为药物的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41574-018-0096-z

[13] ClinicalEndocrinology：《综述-成人中枢性尿崩症的诊断和治疗》

Keypoint：中枢性尿崩症（CDI）的特点是垂体后叶精氨酸升压素（AVP）分泌受损导致的低渗性多尿。在这篇综述中，概述了中枢性尿崩症的诊断方法，重新审视了缺水测试的利弊并回顾了最近增加的AVP/和肽素（copeptin）检测的数据。我们还将讨论中枢性尿崩症的治疗策略并分析治疗的可能带来的并发症。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cen.13866

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